大豆异黄酮染料木黄酮诱导PTEN 和 p53 的交叉调节，促进乳腺上皮细胞周期中止和小叶肺泡分化_奥马尔

针对病种：乳腺癌

发表时间：2010年6月

发表国家：英国

登载刊物：致癌作用

研究单位：美国阿肯色医科大学跨学科生物医学科学项目等

研究人员：奥马尔 M 拉哈和罗萨莉娅 CM 西门

主要结论：我们的研究结果认为Gen诱导的PTEN 可以同时作为p53活动的目标和调节器，并且提供 PTEN 通路激活以支持膳食因素抗癌的性质的理论基础，对降低乳腺癌风险有着重要意义.

Carcinogenesis, 2010, 31(8): 1491–1500.

PTEN and p53 cross-regulation induced by soy isoflavone genistein promotes mammary epithelial cell cycle arrest and lobuloalveolar differentiation

Omar M.Raha and Rosalia C.M.Simmen

Interdisciplinary Biomedical Sciences Program, University of Arkansas for Medical Sciences, AR, USA; et al

The tumor suppressors phosphatase and tensin homologue deleted on chromosome ten (PTEN) and p53 are closely related to the pathogenesis of breast cancer, yet pathway-specific mechanisms underlying their participation in mediating the protective actions of dietary bioactive components on breast cancer risk are poorly understood. We recently showed that dietary exposure to the soy isoflavone genistein (GEN) induced PTEN expression in mammary epithelial cells in vivo and in vitro, consistent with the breast cancer preventive effects of soy food consumption. Here, we evaluated PTEN and p53 functional interactions in the nuclear compartment of mammary epithelial cells as a mechanism for mammary tumor protection by GEN. Using the non-tumorigenic human mammary epithelial cells MCF10-A, we demonstrate that GEN increased PTEN expression and nuclear localization. We show that increased nuclear PTEN levels initiated an autoregulatory loop involving PTEN-dependent increases in p53 nuclear localization, PTEN–p53 physical association, PTEN–p53 co-recruitment to the PTEN promoter region and p53 transactivation of PTEN promoter activity. The PTEN–p53 cross talk induced by GEN resulted in increased cell cycle arrest; decreased pro-proliferative cyclin D1 and pleiotrophin gene expression and the early formation of mammary acini, indicative of GEN promotion of lobuloalveolar differentiation. Our findings provide support to GEN-induced PTEN as both a target and regulator of p53 action and offer a mechanistic basis for PTEN pathway activation to underlie the antitumor properties of dietary factors, with important implications for reducing breast cancer risk.

英国《致癌作用》，2010年6月

大豆异黄酮染料木黄酮诱导PTEN 和 p53 的交叉调节，促进乳腺上皮细胞周期中止和小叶肺泡分化

奥马尔 M 拉哈和罗萨莉娅 CM 西门

美国阿肯色医科大学跨学科生物医学科学项目等

删除了肿瘤抑制因子磷酸酶和张力蛋白相似物的第 10 号染色体(PTEN)和 p53 与乳腺癌的发病机制密切相关，然而它们参与饮食活性成分对乳腺癌防护行动的途径特异性机制的了解甚少。我们最近发现，含有大豆异黄酮染料木黄酮（Gen）的膳食可以在体内和体外的乳腺上皮细胞中诱导PTEN的表达，与食用大豆制品的乳腺癌预防作用保持一致。这里，我们对乳腺上皮细胞细胞核区域通过Gen对PTEN 和 p53的功能性相互作用防护乳腺癌的机制进行了评估。使用非癌变乳腺上皮细胞MCF10-A，我们证明Gen提高了PTEN的表达与核的区域化。我们发现增加细胞核 PTEN 水平开启了一个自动调节回路，这一回路涉及到在p53 细胞核区域PTEN依赖性增长、PTEN- p53物理联系、PTEN- p53的共需求到PTEN的启动子区域和 p53 蛋白反式激活PTEN启动子的活性。Gen诱导PTEN- p53交叉调节导致细胞周期阻滞增强；降低增殖的细胞周期素 D1 和多效蛋白基因的表达以及早期乳腺腺泡的形成，Gen指示性促进小叶肺泡的分化。我们的研究结果认为Gen诱导的PTEN 可以同时作为p53活动的目标和调节器，并且提供 PTEN 通路激活以支持膳食因素抗癌的性质的理论基础，对降低乳腺癌风险有着重要意义。