金雀异黄素对前列腺癌细胞的差别性影响取决于雄激素受体的突变状况_阿比尔 - 金转停_金雀异黄素Genistein

针对病种：前列腺癌

发表时间：2013年10月

发表国家：美国

登载刊物：公共科学图书馆一

研究单位：美国芝加哥伊利诺伊大学病理教研室等

研究人员：阿比尔 M 马哈茂德，朱天，艾佳思派瑞，等

主要结论：这里，我们证明金雀异黄素，一种与AR的野生和 Thr877Ala (T877A) 的基因突变型成键的大豆植物雌激素，与雄激素具有竞争力，然而，它发挥对PCa 细胞增殖和 AR 活性的多效性取决于AR的突变状态.

Plos One, 2013, 8(10):e78479-e78479.

Differential Effects of Genistein on Prostate Cancer Cells Depend on Mutational Status of the Androgen Receptor

Abeer M. Mahmoud, Tian Zhu, Aijaz Parray, et al

Department of Pathology, University of Illinois at Chicago, Chicago, Illinois, United States of America; et al

Blocking the androgen receptor (AR) activity is the main goal of therapies for advanced prostate cancer (PCa). However, relapse with a more aggressive, hormone refractory PCa arises, which harbors restored AR activity. One mechanism of such reactivation occurs through acquisition of AR mutations that enable its activation by various steroidal and non-steroidal structures. Thus, natural and chemical compounds that contribute to inappropriate (androgen-independent) activation of the AR become an area of intensive research. Here, we demonstrate that genistein, a soy phytoestrogen binds to both the wild and the Thr877Ala (T877A) mutant types of AR competitively with androgen, nevertheless, it exerts a pleiotropic effect on PCa cell proliferation and AR activity depending on the mutational status of the AR. Genistein inhibited, in a dose-dependent way, cell proliferation and AR nuclear localization and expression in LAPC-4 cells that have wild AR. However, in LNCaP cells that express the T877A mutant AR, genistein induced a biphasic effect where physiological doses (0.5-5 µmol/L) stimulated cell growth and increased AR expression and transcriptional activity, and higher doses induced inhibitory effects. Similar biphasic results were achieved in PC-3 cells transfected with AR mutants; T877A, W741C and H874Y. These findings suggest that genistein, at physiological concentrations, potentially act as an agonist and activate the mutant AR that can be present in advanced PCa after androgen ablation therapy.

美国《公共科学图书馆一》，2013年10月

金雀异黄素对前列腺癌细胞的差别性影响取决于雄激素受体的突变状况

阿比尔 M 马哈茂德，朱天，艾佳思派瑞，等

美国芝加哥伊利诺伊大学病理教研室等

阻断雄激素受体 (AR) 的活性是治疗晚期前列腺癌 (PCa) 的主要目标。然而，复发更具侵略性，激素难治性 PCa 发生，恢复了 AR 活性。这种复发的机制是各种类固醇和非类固醇结构能够活化的 AR 基因突变的发生。因此，天然和化学化合物导致的AR 的不合适的（雄激素非依赖性）活化成为一个彻底的研究领域。这里，我们证明金雀异黄素，一种与AR的野生和 Thr877Ala (T877A) 的基因突变型成键的大豆植物雌激素，与雄激素具有竞争力，然而，它发挥对PCa 细胞增殖和 AR 活性的多效性取决于AR的突变状态。金雀异黄素以剂量依赖的方式抑制了具有野生型AR的LAPC-4 细胞的增殖和AR的核定位及表达。然而，在T877A 基因突变表达的 LNCaP 细胞中，金雀异黄的诱导导致双向效应，生理剂量 (0.5-5 µmol/L) 刺激细胞生长并增加 AR 的表达和转录活性，较高剂量则诱导抑制作用。在转染了 AR 突变T877A、 W741C 和 H874Y的PC-3 细胞中也发现了类似的双向结果。这些研究结果表明，生理浓度的金雀异黄素，作为潜在的受体激动剂活化AR突变体，可以在使用雄激素消融治疗以后治疗晚期 PCa。